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ENTREVISTA A MARA DIERSSEN: TENEMOS QUE PENSAR CUÁL ES EL PRECIO DE UNA TERAPIA CROMOSÓMICA PARA LAS PERSONAS CON SÍNDROME DE DOWN
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05/12/2018

Entrevista a Mara Dierssen con motivo do XVIII Encontro Nacional de Familias de Persoas coa Síndrome de Down

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“Nos deberíamos plantear qué es lo que va a suceder si conseguimos inactivar la copia completa del cromosoma 21. Porque una cosa es mejorar en los aspectos cognitivos y otra cambiar completamente todo lo que hay detrás de ese cromosoma”.

 “Las personas con síndrome de Down padecen con menor frecuencia que la población general tumores sólidos, y un gen del cromosoma 21 parece que es responsable de esa protección. Esto abre nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer en la población general”.

 “Existen numerosos grupos de investigación españoles que están haciendo aportaciones valiosísimas al conocimiento en el síndrome de Down. La investigación que se realiza en este campo es de las pocas en las que nuestro país es puntero a nivel mundial”.

 

Mara Dierssen es una científica poco habitual. Médico y doctora en Neurobiología, dirige el grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas del programa de Biología de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona.  Inquieta, extrovertida y muy creativa, canta en un grupo, compone sus propias canciones y le obsesiona que los resultados de sus investigaciones lleguen con cercanía a la sociedad. Apasionada del mar, la familia, la música y la filosofía, Dierssen no deja indiferente a nadie que la conoce.

El sábado siete de diciembre, Dierssen estará en Santiago de Compostela. Allí ofrecerá la conferencia inaugural del Encuentro Nacional de Familias de Personas con Síndrome de Down que organizan DOWN ESPAÑA y DOWN COMPOSTELA, uno de los colectivos en los que ha centrado su carrera como investigadora.

¿Porque eligió el síndrome de Down para investigar?
Desde el principio de mi carrera científica me interesé mucho por cómo funcionan los procesos de memoria y aprendizaje. Una de las cosas que más me inquietaba era saber por qué éstos se alteran en trastornos que tienen que ver con la discapacidad intelectual o con la neurodegeneración. Comencé a estudiar profundamente la enfermedad de Alzheimer y al tiempo también el síndrome de Down.
 

¿En qué momento de la investigación se encuentran ahora?
Estamos buscando biomarcadores, por ejemplo, saber de las personas con síndrome de Down, quienes van a acabar desarrollando una enfermedad tipo Alzheimer o quienes pueden estar más en riesgo de sufrir obesidad. Lo que más nos preocupa siguen siendo las capacidades cognitivas porque es lo que todavía no podemos mejorar de una forma más eficiente. Las patologías o afectaciones que están relacionadas con el Sistema Nervioso Central como las discapacidades intelectuales o el Alzheimer, son todavía una asignatura pendiente, aunque ya hay resultados muy prometedores, pero seguimos sin tener las claves del proceso biológico subyacente. Lo que estamos intentando descifrar son esas claves tanto moleculares como celulares y buscar predictores que nos hablen de la aparición de enfermedades futuras o nos permitan entender y predecir su evolución. Por otro lado, las personas con síndrome de Down son diferentes entre sí por mucho que todas ellas tengan el síndrome y esa diferencia e individualidad la tenemos que considerar aplicando todo el conocimiento que se tiene sobre estrategias de medicina de precisión y medicina personalizada. También estamos trabajando en técnicas de neuroterapia para estimular la plasticidad cerebral a través de la estimulación eléctrica transcraneal, y otro tipo de técnicas. Obviamente esto todavía está muy en pañales, pero en los años venideros podremos empezar a pensar en aplicarlos como se están aplicando en otros trastornos de la cognición o de la conducta.

 

¿Podrá la ciencia en algún momento inactivar la copia extra del cromosoma 21?
Ya lo hemos conseguido in vitro pero aún no se ha conseguido in vivo. Hay varias ideas sobre las posibles estrategias que podríamos utilizar. El tema es que yo creo que antes nos deberíamos plantear qué es lo que va a suceder si conseguimos inactivar la copia completa del cromosoma 21. Lo digo en el sentido de qué es lo que va a cambiar, porque hay muchas cosas muy positivas en las personas con síndrome de Down. Si lo desactivamos, no solo se desactivarán aquellas cosas que son más “perjudiciales” sino que desactivaremos otras muy positivas. Por eso tenemos que pensar cual es el precio de esa terapia cromosómica para las personas con síndrome de Down, porque una cosa es mejorar en los aspectos cognitivos y otra cambiar completamente todo lo que hay detrás de ese cromosoma.
 

En estos momentos ¿qué avances de investigación tienen aplicación en relación a la mejora de la capacidad neuronal de las personas con síndrome de Down?
En este momento se están ensayando más de 9 moléculas en ensayos clínicos y hay varios en realización. Esto incluye algunas moléculas que se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, potenciadores de la neurogénesis, antioxidantes, intervenciones no farmacológicas o de neuroterapia.

 

¿El avance del uso de los TPNI (test prenatales no invasivos que detectan anomalías cromosómicas en el embarazo) puede conllevar una pérdida de diversidad humana que incluso tenga efectos contraproducentes para nuestra especie humana?
Para mí el problema no es el de los avances científicos. El asesoramiento genético, como proceso de comunicación para proporcionar información sobre una condición, en cualquier momento que permita tomar decisiones con suficiente conocimiento de causa es positivo desde mi punto de vista, en tanto en cuanto se haga correctamente.  Es evidente que la situación complicada que se genera ante el nacimiento de un bebé con síndrome de Down cuando es inesperado podría mejorar con un conocimiento anticipado. Pero sabemos que el diagnóstico prenatal está sirviendo, en una gran mayoría de casos que llega a alcanzar hasta el 90% de diagnósticos positivos, para proceder a interrumpir el embarazo. ¿Por qué? En mi opinión uno de los problemas es cómo se explican las cosas. Y es evidente la desinformación de los profesionales sanitarios acerca del síndrome de Down. Ello conlleva que en muchos casos la información a los padres se limite a enumerar los problemas médicos, perfectamente manejables en su mayoría, y se haga énfasis en la discapacidad intelectual, sin matizar que existe una tremenda variabilidad, ni informar de los grandes avances conseguidos a nivel científico y médico. En relación a la segunda parte de la pregunta, desde el punto de vista más biológico, la biodiversidad tiene un valor intrínseco para el mantenimiento de los ecosistemas. De igual manera, la diversidad de voces e ideas es fundamental para la sociedad. Si eliminas esas voces, esas miradas diferentes que se salen de los parámetros normales, eliminas también la riqueza de matices que proporcionan.

 

¿Por qué está la ciencia interesada en el síndrome de Down?
En realidad, por lo mismo que está interesada en otros procesos patológicos. Por una parte, existe un interés biomédico, en comprender los mecanismos patogénicos, es decir el estudio de los procesos que producen la sintomatología que observamos con el fin de desarrollar estrategias terapéuticas para mejorar la vida de las personas con síndrome de Down; pero por otro, la trisomía produce una afección multisistémica y ello tiene importancia también en la comprensión de los mecanismos biológicos de enfermedades cardiovasculares, obesidad, cáncer… Pero hay muchos otros aspectos que se refieren al conocimiento más básico de la biología humana. Por ejemplo, la afectación de determinados procesos cognitivos puede iluminar el conocimiento acerca de los procesos de memoria y aprendizaje. O la gran variabilidad interindividual que existe en esta población puede aportar nuevas ideas acerca de la influencia del contexto genético y epigenético y las redes biológicas. O la presencia de un cromosoma extra está siendo objeto de estudio en algunos laboratorios que intentan comprender la organización estructural tridimensional del núcleo celular…
 

¿Cree que el conocimiento del síndrome de Down a nivel genético mejorará el conocimiento en enfermedades como el cáncer, por su diferente prevalencia en la población con síndrome de Down?
Dado que en el síndrome de Down la región del genoma triplicada está bien acotada, ello nos permite delimitar también más fácilmente los posibles genes de susceptibilidad o de protección. Por ejemplo, recientemente se descubrió que las personas con síndrome de Down padecen con menor frecuencia que la población general tumores sólidos, y un gen del cromosoma 21, RCAN1, parece que es responsable de esa protección, reduciendo la vascularización del tumor. Evidentemente ello abre nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer en la población general.
Cada vez más estamos viendo más que hay mecanismos comunes entre diferentes enfermedades y eso abre una posibilidad muy interesante de encontrar herramientas comunes también a nivel terapéutico… yo creo que a medida que vayamos descubriendo esas claves, vamos a ser más capaces de comprender y de desarrollar estrategias terapéuticas comunes para diferentes enfermedades.

¿Y respecto al Alzheimer, cree que un avance en los tratamientos relacionados con el síndrome de Down conllevará algún efecto en los tratamientos de Alzheimer y viceversa?
La presencia de alteraciones patológicas propias de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro de todas las personas con síndrome de Down a partir de una determinada edad, y la sobreexpresión del gen APP, (que produce la proteína precursora de amiloide (APP) característica de la enfermedad del Alzheimer) y de otros posibles genes candidatos como consecuencia de la trisomía del cromosoma 21, son la base de la estrecha relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, resulta más difícil concretar qué consecuencias puede tener en términos prácticos. De hecho, los datos sugieren que no siempre (o incluso pocas veces) lo que “funciona” (relativamente) en Alzheimer, funciona igualmente en personas con síndrome de Down.

 

Como presidenta de la Sociedad de la Investigación sobre la Trisomía 21 (T21RS), ¿qué piensa que tendría que hacer nuestro país en relación a la investigación del síndrome de Down?
Creo que lo primero que debería suceder es que se conocieran y difundieran mejor los avances científicos en la investigación sobre el síndrome de Down. Existen numerosos grupos de investigación españoles que están haciendo aportaciones valiosísimas al conocimiento en esta área, y posiblemente pocos ciudadanos y pocos políticos son conscientes que la investigación que se realiza en este campo es de las pocas en las que nuestro país es puntero a nivel mundial. Ello debería conllevar la creación de infraestructuras y la inversión en grandes proyectos de investigación que permitan dar un impulso definitivo para liderar las iniciativas internacionales que en este momento empiezan a despuntar con fuerza. Un ejemplo de la consideración que empieza a merecer la investigación en síndrome de Down es el esfuerzo que están haciendo en Estados Unidos que presentó ya hace años el Plan de investigación de los NIH sobre el síndrome de Down y que ha impulsado a través del NICHD la creación del Consorcio de Síndrome de Down, un proyecto de colaboración entre grupos públicos y privados creado para fomentar el intercambio de información sobre investigaciones biomédicas y bioconductuales vinculadas al síndrome de Down, o el El Banco de Modelos de Ratones para Trastornos Citogenéticos. Por desgracia la bajísima inversión en investigación sobre síndrome de Down que se hace en España, y en general en Europa, va a tener una repercusión directa en nuestra competitividad a nivel internacional. Por desgracia España, tal y como ya señalaba Ramón y Cajal, sigue viendo “de espaldas a la ciencia”, y, salvo honrosos, aunque insuficientes, esfuerzos por mejorar la investigación científica, seguimos muy lejos de los estándares internacionales. Esperemos que poco a poco esa situación se corrija y mejoren las condiciones que tenemos en nuestro país para poder hacer una investigación de calidad.
 

¿Qué ha supuesto la EGCG en la investigación sobre el síndrome de Down a nivel mundial?
El EGCG es un inhibidor del gen DYRK1A que está en la morfogénesis cerebral y la plasticidad sináptica. Este gen está sobre-expresado en personas con síndrome de Down, con consecuencias negativas para esos procesos. Por tanto, su modulación podría ser una herramienta terapéutica para revertir los déficits cognitivos. Además de normalizar el exceso de actividad de la kinasa Dyrk1A, la EGCG posee también otras propiedades que podrían ser beneficiosas como su actividad antioxidante.
Hace un par de años nosotros publicamos que mejoraba algunos aspectos congestivos en población adulta con síndrome de Down. Ello resultó un descubrimiento importante ya que por primera vez una terapia basada en hallazgos científicos demostraba una cierta eficacia en una situación tan complicada de mejorar como un adulto, en que el cerebro ya sufre las consecuencias de un mal desarrollo. Además, ha abierto el camino para que cada vez con más fuerza se estén planteando nuevas alternativas terapéuticas. El Dr. Rafael de la Torre, director del Programa de Investigación en Neurociencias del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) en este momento lidera un ensayo clínico en población pediátrica que tiene por objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de un preparado dietético que contiene epigalocatequina galato (EGCG) -un compuesto natural del té verde- en la mejora del desarrollo cognitivo de niños de 6 a 12 años con síndrome de Down y que valorará también su efecto en un grupo de niños con el síndrome X-Frágil.
 

Vamos hacia un futuro de tratamientos diana, terapias individualizadas y a la carta. ¿Cómo afectará esto a la población en los próximos 20 años? ¿Y a las terapias para las personas con síndrome de Down?
La medicina personalizada de precisión reconoce precisamente las diferencias individuales y plantea tratar de forma individualizada al paciente para conseguir el mejor resultado. En Oncología ya existen resultados, con terapias diana e inmunoterapia, pero la edición genética todavía tiene que dar el paso para llegar a los pacientes. Es evidente que un mayor conocimiento de las causas que subyacen a la diferente respuesta al tratamiento o a la diferente susceptibilidad a las enfermedades, redundarán en un mayor beneficio para las personas que los padecen. Sin embargo, queda mucho camino por recorrer hasta poder aplicar la medicina de precisión a otros ámbitos como los trastornos congestivos o neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer. Todavía estamos lejos de disponer de marcadores específicos que nos proporcionen información sobre la progresión de la enfermedad, la respuesta a los tratamientos y el pronóstico a largo plazo y que nos permitan adaptar un tratamiento personalizado en la mayor parte de los trastornos mentales. Aun así, la esperanza es que todo ello llegará, y tendríamos que empezar desde ya mismo a adaptar un Sistema Nacional de Salud sostenible capaz de garantizar la equidad y calidad de esa medicina del futuro.

¿Si pudiera hacer un descubrimiento a nivel científico cual sería?
Me encantaría descubrir cómo podemos almacenar la ingente cantidad de recuerdos que almacenamos y cómo es posible que nuestro cerebro sea capaz de adaptarse de una forma tan eficiente a través del aprendizaje al entorno. Las claves moleculares y celulares de esos procesos me parecen algo apasionante. Y cómo es posible que haya recuerdos que son tan vívidos y que podemos recrearlos de una forma tan exacta y sin embargo otros sean mucho más difusos…

¿Cómo ve el cerebro humano en 30 años?
Creo que nuestro conocimiento sobre los procesos que subyacen a todas las funciones mentales será mucho mayor, pero también el auge de las tecnologías, de las técnicas…incluso nuestra capacidad para descubrir los códigos tras la actividad bioeléctrica cerebral, nos van a abrir oportunidades que por ahora son impensables y eso hace que la Neurociencia sea una de esas grandes revoluciones científicas que nos esperan en los próximos 20 o 30 años.

 

¿Cuánto conocemos del cerebro humano?, ¿en qué porcentaje lo conocemos?
No podemos hablar de porcentajes porque como no conocemos la extensión real de esos procesos, tampoco sabemos si lo que conocemos constituye un 1% del total o un 0´1 % o un 70 %. Cuando uno no tiene una noción clara de la magnitud del problema al que se enfrenta y de todos sus niveles es difícil hacer ese tipo de valoración. Además hay que pensar que estamos hablando de muchas escalas, tanto temporales como espaciales y cualitativamente muy diversos con lo cual en cada una de esas magnitudes podríamos establecer también porcentajes diferentes.

 

¿Qué le gustaría que la prensa le preguntara y nunca lo hace?
Pues, por ejemplo, algunas de las preguntas que me ha hecho usted, pero también me gustaría que preguntaran sobre otros aspectos como la importancia de la familia y del entorno, o acerca de la implicación que los destinatarios finales de nuestras investigaciones, es decir, las personas con síndrome de Down, deben tener en la investigación científica. Ese aspecto es muy importante para la Sociedad de la Investigación sobre la Trisomía 21 (T21RS) que presido. Precisamente estamos organizando una serie de sesiones científicas con ocasión de la tercera Conferencia internacional de la T21RS a lo largo del año, en que, después de la presentación científica, habrá un pequeño debate en el que participarán una persona con síndrome de Down y un familiar. De igual manera, durante el congreso habrá un día dedicado a las familias en que tendremos un simposio de ciencia y sociedad, en que las familias conocerán de primera mano los avances y las ideas acerca de la investigación en el campo, y una sesión especial organizada por el profesor Jesús Flórez, en la que se explicarán en lenguaje divulgativo los hallazgos más importantes presentados en el congreso.

 

El día siete de diciembre estará en Santiago para impartir la conferencia inaugural del Encuentro Nacional de Familias. ¿Qué temas tratará?
Intentaré dar una visión general de hacia dónde van las investigaciones en síndrome de Down, y más concretamente en las que se refieren a la discapacidad intelectual.

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